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雙特異性抗體

雙特異性抗體(雙抗)藥物的開發是生物醫藥領域的一個重要發展方向,在臨床開發和商業化都具有很高的價值??贵w由兩個相同的重鏈和兩個相同的輕鏈構成,輕鏈和重鏈通過一對天然二硫鍵(-S-S-)連接在一起,形成Y型抗體結構。目前有各種基于不同分子結構設計的雙特異性抗體技術平臺,其中絕大多數雙特異性抗體技術平臺采用的方法是將兩個不同的抗體片段結構串聯在一起,或者將抗體片段結構與全長抗體鏈接,達到結合兩種不同抗原的目的。但是這些雙特異性抗體與人體內的天然抗體在結構上存在顯著的差異,在穩定性、可溶性、和體內動力學等方面存在劣勢。

少數雙特異性抗體技術平臺采用類似于人的IgG全長抗體結構,具有穩定性高、可溶性好、與天然抗體相同動力學等優勢。但是將兩個不同抗體的重鏈和輕鏈組合在一起形成IgG雙抗結構時,兩個不同抗體的的輕鏈和重鏈可以組合成不同的雙抗,其中只有很少部分是正確配對的雙抗,其余都是輕鏈和重鏈錯配的雙抗。

我們應用基因工程技術改造兩個抗體的重鏈和輕鏈,使它們能形成正確配對的雙抗。在兩個抗體的重鏈之間利用美國羅氏公司廣泛使用的“鎖孔結構”(Knob-in-hole, KIH)技術,促使兩個不同重鏈正確配對。同時用人工二硫鍵替換天然二硫鍵,使一個抗體的輕鏈與它自己的重鏈連接在一起,而另一個抗體的輕鏈保持天然二硫鍵與它自己的重鏈連接在一起。我們發現在抗體的輕鏈和重鏈之間有多個不同的人工二硫鍵可供選擇,此外通過人工二硫鍵和正負電荷作用,也可以有效地保持輕鏈和重鏈的正確配對。

我們開發的這項通用型雙抗技術平臺,可以把任意兩個抗體(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, Kappa和Lambda輕鏈)組合在一起,形成一個雙抗,能夠充分利用已有的抗體去開發雙抗藥物。這項雙抗技術平臺易于使用,結構簡單,不需要連接多肽(peptide linkers)或者篩選共同輕鏈(common light chain)。雙抗具有類似于人的IgG結構,能滿足藥物研發過程中的不同需求,包括穩定性、藥代動力學,以及利用現有的標準技術生產等。

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