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新療法!Nature子刊:酵母菌“變身”工程益生菌,可用于治療炎癥性腸病

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炎癥性腸?。↖BD)是一種復雜的胃腸道慢性炎癥性疾病,包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。臨床常表現為腹痛、腹瀉、血便、體重減輕等,目前還很難根治,大多數可用的IBD療法會抑制全身的免疫系統,增加患者感染和患某些類型癌癥的風險,因此對于IBD的治療仍需不斷探索。共生微生物群…

炎癥性腸?。↖BD)是一種復雜的胃腸道慢性炎癥性疾病,包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。臨床常表現為腹痛、腹瀉、血便、體重減輕等,目前還很難根治,大多數可用的IBD療法會抑制全身的免疫系統,增加患者感染和患某些類型癌癥的風險,因此對于IBD的治療仍需不斷探索。
共生微生物群是目前醫學研究的熱點話題,在正常情況下,由微生物細胞和它們所包含的基因組成的細菌群落,不僅不會危害我們的健康,反而對人體有益,能幫助身體進行消化、生長和防御。但微生物群也和人類多種疾病的發生發展相關,研究表明共生微生物群和宿主細胞產生的細胞外三磷酸腺苷(eATP)能夠激活嘌呤能信號,誘發腸道炎癥和病理進展。
2021年6月28日,美國哈佛醫學院Francisco J. Quintana課題組在國際學術期刊 Nature Medicine 上在線發表了題目為“ Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease ”的文章,該項研究通過結合定向進化和合成基因回路的方法,開發出了用于治療炎癥性腸病的自調節工程酵母益生菌。


DOI: 10.1038/s41591-021-01390-x

酵母菌在食品中的應用較為廣泛,有一個明確的信號轉導途徑,即交配途徑,它可以在功能上與人G蛋白偶聯受體(GPCRs)相連,使蛋白質的受控表達能夠響應與人生理相關的刺激反應。在這里,研究人員首先定向進化了P2Y2受體,P2Y2受體是一種GPCR受體,可感知eATP和細胞外尿苷三磷酸(eUTP)。與野生的人P2Y2受體相比,工程P2Y2受體對eATP和eUTP都更敏感。確定好P2Y2受體后,研究人員通過嵌合酵母Gpa1人Gαi3蛋白將人P2Y2受體與酵母交配途徑偶聯,使得這種基于酵母的工程益生菌可以表達人類P2Y2嘌呤能受體,而eATP敏感性增加了1,000 倍。


人類P2Y2受體的定向進化

隨后,為了能讓益生菌感知促炎性分子并與之中和,研究人員將這種工程化P2Y2受體的激活與腺苷三磷酸雙磷酸酶的分泌聯系起來,腺苷三磷酸雙磷酸酶是一種ATP降解酶,它可以水解促炎性eATP并參與其轉化為免疫抑制腺苷。研究人員使用基于CRISPR-Cas9的方法,將傳感(P2Y2)和響應(RROP1)元素共同引入相同酵母菌株的基因組,產生了一種對eATP的生理水平作出反應而分泌功能性ATPase的酵母菌株。


工程酵母對 AtPase 的 eAtP 響應性分泌

最后,研究人員評估了工程酵母在小鼠消化道中的生存能力以及經口給藥的工程酵母在不同的結腸炎模型中的治療價值。研究表明這些益生菌在腸道中是有活力的,但不會定居在腸道中。而在口服給藥后實驗組小鼠結腸樣品中促炎基因表達減少,IFN-γ和IL-17(促炎細胞因子)的表達下降,病理切片也證實腸道炎癥有所改善。此外,工程益生菌還可以減少腸道纖維化和生態失調。


eATP 反應性工程酵母改善化學誘導的結腸炎

總之,該項研究創造了能夠感知促炎分子并產生中和促炎分子的比例自我調節反應的工程化酵母益生菌,這些酵母益生菌可抑制IBD小鼠模型的腸道炎癥,減少了腸道纖維化和生物失調,其療效臨床標準護理療法相當。

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